“Panorama cromático, iluminando o epigenoma do câncer” diz a chamada principal da capa da revista norte-americana Science do dia 26 de outubro. Trata-se de uma pesquisa publicada por 26 autores do Brasil, Estados Unidos e Canadá, entre eles, o professor Mauro Castro e a mestranda Clarice Groeneveld, do Programa de Pós-Graduação em Bioinformática da Universidade Federal do Paraná (UFPR).
Com o título The chromatin accessibility landscape of primary human cancers (O panorama de acessibilidade à cromatina dos cânceres humanos primários), o artigo traz resultados que podem contribuir na busca por estratégias e novos alvos terapêuticos para o câncer. “Por exemplo, uma certa característica que distingue se uma pessoa vai se beneficiar de uma droga ou não. Além disso, foram identificadas características relacionadas à resposta de pacientes à imunoterapia”, exemplifica a mestranda Clarice Groeneveld, da UFPR.
O estudo, que analisou 23 tipos de câncer, é liderado pela Universidade Stanford (EUA) e conta com a contribuição de pesquisadores e instituições que colaboram com o The Cancer Genome Atlas (TCGA), consórcio global que visa acelerar a compreensão das bases moleculares do câncer. “O TGCA tem servido como um recurso inestimável para a identificação e caracterização de aberrações genômicas, alteração de redes transcricionais e subtipos de câncer”, diz o professor Mauro Castro, da UFPR.
Os pesquisadores da UFPR contribuíram com a pesquisa utilizando os métodos computacionais do Laboratório de Bioinformática e Biologia de Sistemas, do Departamento de Bioinformática. O grupo desenvolveu o software RTN, que gera redes regulatórias (modelos da informação de regulação de um determinado tipo de câncer) a partir de dados de expressão gênica. Para Clarice, contribuir com esse trabalho foi uma oportunidade única. “Ser capa da Science é um reconhecimento da qualidade do trabalho de todos os envolvidos e do impacto que ele terá no entendimento do panorama regulatório do câncer”, considera.
No ano passado o grupo publicou um artigo sobre câncer de bexiga na revista internacional Cell também utilizando os métodos computacionais que implementa no software RTN.
Saiba mais sobre a pesquisa
Confira abaixo um trecho da entrevista com a mestranda Clarice Groeneveld, do Programa de Pós-Graduação em Bioinformática da UFPR, que aborda detalhes sobre a pesquisa:
Chirlei Kohls – Você pode falar um pouco mais sobre a pesquisa? Quais são os objetivos do estudo?
Clarice Groeneveld – Quando pensamos na molécula de DNA, temos que nos perguntar uma coisa: como é possível que uma molécula de 1,8 metro de comprimento (quando totalmente esticada) caiba dentro do núcleo de uma célula? A resposta é que esse DNA está extremamente enrolado e compactado dentro do núcleo que chamamos de cromatina. Porém a cromatina não está compactada por igual. Para que uma porção do DNA consiga passar instruções para o funcionamento da célula, é preciso que ele esteja acessível às proteínas que fazem a transcrição para RNA (molécula responsável por levar a informação que está no DNA até para fora do núcleo, onde o RNA será traduzido em proteína). E, na mesma molécula de DNA, certas regiões estarão extremamente compactadas e inacessíveis à transcrição (transformação do DNA em RNA), enquanto outras estarão acessíveis. Essa acessibilidade de cromatina pode mudar de célula para célula e tem papel importantíssimo na regulação gênica.
O ensaio de ATAC-seq (Ensaio para Cromatina Acessível por Transposase, proteína que normalmente se liga às extremidades de transposons, que são sequências de DNA que podem mudar de posição no genoma) procura identificar sistematicamente a acessibilidade em diferentes pontos da cromatina. No artigo da revista Science, foi feito ATAC-seq para 410 amostras de tumores primários de 23 tipos de câncer provenientes do consórcio “The Cancer Genome Atlas” (TCGA). As amostras do TCGA, em geral, são avaliadas por inúmeros ensaios genômicos. Por causa disso, foi possível associar o estado da cromatina de pacientes com muitos outros dados como expressão gênica, perfil de metilação (modificação que pode acontecer em certos pontos do DNA – se uma determinada região estiver metilada, em geral ela fica com atividade reduzida) e mutações. O objetivo do estudo era fazer uma caracterização extensiva do estado regulatório dos diferentes tipos e subtipos de câncer. Só entendendo os mecanismos regulatórios de diferentes tipos de tumores podemos procurar soluções (alvos terapêuticos, características que levam a susceptibilidades etc.).
CK – Quais foram as principais descobertas?
CG – Através desse estudo de muitos tipos de câncer, foram identificados 562.709 elementos de DNA acessíveis por transposase, estendendo significativamente o número de elementos regulatórios conhecidos. O estudo demonstra como é possível integrar múltiplos tipos de dados para fortalecer observações e buscar novas descobertas. Por exemplo, mostramos que o padrão de acessibilidade de cromatina recapitula subtipagem em câncer. De particular interesse para o nosso grupo, o estudo encontra ligações entre elementos regulatórios de DNA e genes que podem ser utilizados para informar diferenças biológicas. O objetivo não era o alvo terapêutico, mas os resultados encontraram susceptibilidades, características prognósticas e principalmente mecanismos regulatórios. Essas informações são importantíssimas na busca por novos alvos terapêuticos e estratégias terapêuticas.
CK – Quais são as próximas etapas da pesquisa? Haverá continuidade?
CG – Embora a caracterização da acessibilidade de cromatina tenha sido muito extensa, ela foi focada em DNA codificante (que dá origem a proteínas). Uma das principais oportunidades que enxergamos para o seguimento deste estudo é a investigação da relação entre acessibilidade de cromatina e DNA não-codificante. A partir dos estudos do DNA não-codificante, também podemos pensar em novas estratégias e encontrar potenciais alvos terapêuticos.
Por Chirlei Kohls
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